中研院解密「癌中之王」胰腺癌成因:糖代謝異常是關鍵

胰腺癌由於發現不易,且5年生存率<1%,因此有「癌中之癌」的稱號!有「時尚界老佛爺」卡爾拉格斐,日前也因罹患胰腺癌,而不幸逝世。釐清胰腺癌的成因,一向是醫學界重要的課題。中研院研究團隊的最新研究就發現,胰腺癌的致病關鍵原因,就是糖代謝異常!

胰腺癌由於發現不易,且5年生存率<1%,因此也有「癌中之癌」的稱號!
胰腺癌由於發現不易,且5年生存率<1%,因此也有「癌中之癌」的稱號!

胰腺癌有「癌中之王」稱號 了解胰腺癌生成機制有利預防、藥物發展

中央研究院基因體研究中心特聘研究員李文華院士的研究團隊表示,「胰腺癌」由於初期症狀並不明顯,臨床上,有高達8成的病患經確診後都已經是末期。其中,可手術治療的病患更只占2成。即便手術成功,也有近8成病患會再度復發或轉移,更使胰腺癌獲得「癌中之癌」、「癌中之王」的惡名。

因此,若能進一步了解胰腺癌的生成機制,進一步發展更有效的標靶藥物,或達到「預防勝於治療」之效,是醫學界的期望。然而,過往研究只知胰腺癌和糖代謝異常有關,且80%的胰腺癌和糖尿病相關,但並不確定其因果關係。

KRAS基因突變是腫瘤癌細胞生成關鍵

研究發現:KRAS基因突變,只發生在糖尿病胰腺癌患者的正常胰臟細胞內

而此次研究最大的突破就在於證實:糖代謝異常確實是導致胰腺癌的關鍵「原因」!若能避免攝取「高糖」,則有助保護胰臟免於因代謝異常,而造成損傷,降低罹患胰腺癌的風險。此研究成果已於今108年3月7日刊登於國際期刊《細胞代謝》(Cell Metabolism)中。

中研院研究團隊成員、基因體中心研究助技師胡春美表示,事實上,過去就已有科學研究指出,名為「KRAS」的基因能促進細胞生長與存活。然而,當KRAS基因突變時,細胞便可能出現異常分裂,進而導致其生成腫瘤癌細胞。而此次中央研究院基因體研究中心特聘研究員李文華院士的研究團隊,就與臺大醫院張毓廷、章明珠及鄭永銘醫師合作,採集、檢驗4種非癌細胞:

  1. 患糖尿病的胰腺癌患者之未癌化正常胰臟組織。

  2. 患糖尿病的胰腺癌患者鄰近胰臟的小腸組織。

  3. 未患糖尿病的胰腺癌患者之未癌化正常胰臟組織

  4. 未患糖尿病的胰腺癌患者的鄰近胰臟的小腸組織。

結果顯示,KRAS基因突變只發生在患有糖尿病胰腺癌患者的正常胰臟細胞內,且可以明顯觀察到其基因組受損,另3種組織則無此現象。胡春美助技師說:「幾乎94%的胰腺癌病人檢體裡,都能發現有致癌KRAS基因的突變」。

高糖飲食害糖代謝異常 是胰臟細胞癌化主因

因此,研究團隊推論,胰臟在執行代謝作用時出了問題,才導致基因組受損,造成KRAS基因突變。為了證實此假設,研究團隊在正常的胰臟細胞中使用高濃度劑量的糖、蛋白質,以及脂肪類代謝的產物進一步實驗。結果顯示,只有糖會讓胰臟細胞產生基因變異。

研究團隊表示,dNTP(氧核糖核苷三磷酸,deoxy-ribonucleoside triphosphate)是人體攝取葡萄糖後產生的核苷酸,也是基因組生成和複製不可或缺的材料。處在高糖環境的胰臟細胞,合成基因組所需的dNTP量明顯降低。

且研究更發現,攝取過量的葡萄糖,會增加胰臟細胞內蛋白質醣化狀況,進而導致調節dNTP量的重要酵素RNR(核糖核苷酸還原酶)的R1亞基(RRM1)會被O-連結乙醯葡萄氨糖(O-GlcNAc)修飾,最終降低RNR的活性,使細胞內dNTP產量不足,大幅降低良率。

研究團隊表示,少了dNTP,胰臟細胞的基因組複製、修補過程中,有損傷需要修補時,便會因原料不足而使修補過程發生錯誤,導致KRAS基因突變,便可能導致胰臟細胞癌化。

高糖飲食會不會對其他器官細胞造成癌化?尚無直接關聯性

至於高糖飲食對其他器官細胞的癌化有無影響?研究團隊也長期餵食小鼠高糖高脂食物,造成高血糖症狀後,檢查其胰臟、大腸、小腸、肝臟、肺臟、腎臟等器官。結果顯示,僅有胰臟組織明顯出現基因組受損和KRAS基因突變。

因此,研究實驗證實,因高糖增加蛋白醣化而失去自身DNA修補的現象,只發生在胰臟細胞。雖然,肺癌和大腸癌與糖尿病也有關聯,但是和糖攝取的多寡則無直接關聯性。

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